Літо скоро, чи готові ви до свого тіла?
Ожиріння стало глобальною епідемією, і частота ожиріння продовжує зростати в країнах світу. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), 13% дорослих у всьому світі страждають від ожиріння. Більше 507 мільйонів людей страждають від діабету 2 типу, а 890 мільйонів страждають від ожиріння. Пептид, схожий на глюкагону -1 рецептор (GLP -1 R), глюкоза-залежний інсулінотропний поліпептидний рецептор (GIPR) та рецептор глюкагону (GCGR) є важливими "регуляторами" для підтримки балансу цукру в крові в організмі людини. Що ще важливіше, ожиріння може додатково викликати метаболічний синдром та різні ускладнення, такі як діабет 2 типу, гіпертонія, безалкогольний стеатогепатит (Неш), серцево-судинні захворювання та рак.
У червні 2021 року FDA затвердив перелік Semaglutide, препарату для схуднення, розроблений Novo Nordisk, під назвою торгівлі Wegovy. Завдяки відмінному ефекту від схуднення, хорошої безпеки та просування знаменитостей, таких як Муск, Семаглютид, став популярним у всьому світі, і навіть наркотики стало важко знайти. Відповідно до щорічного звіту 2022 року, опублікованому Novo Nordisk, продажі Semaglutide у 2022 році досягнуть 12 мільярдів доларів.
GLP -1 R сприяє вивільненню інсуліну, інгібує секрецію глюкагону, знижує апетит і знижує цукор у крові та маса тіла; GIPR збільшує секрецію інсуліну, коли цукор в крові зростає, стимулює вивільнення глюкагону, коли цукор в крові низький, і відіграє роль у метаболізмі ліпідів; GCGR регулює метаболізм цукру печінки, ліпідів та білка. Найефективніші методи лікування включають GLP -1 r агоністи, такі як semaglutide та Glp -1 r/gipr подвійний агоніст Tirzepatide. Ці препарати працюють, активуючи ключові рецептори, які регулюють гомеостаз цукру в крові, але ці препарати не спрямовані на GCGR.
2. Дослідження фокусу
Нещодавно препарат під назвою реватрутид (також відомий як LY3437943, ретатрутид) показав значні ефекти при лікуванні ожиріння шляхом потрійної активації GLP -1 r, GIPR та GCGR (рис. 1). Порівняно з відповідним ендогенним пептидом, ретатрутид в 8,9 разів більш потужні на GIPR, і 0. 3 і 0. 4 рази менш потужні на GCGR та GLP1R відповідно. Ретатрутид показав великий потенціал у лікуванні ожиріння та метаболічних захворювань. Його унікальна молекулярна структура не тільки покращує стабільність лікарських засобів та біодоступність, але й значно продовжує її період напіввиведення, що робить його добре в клінічному застосуванні. Завдяки подальшим дослідженням та просуванню, очікується, що ретатрутид стане препаратом блокбастера в найближчі кілька років, що приносить добрі новини мільйонам пацієнтів у всьому світі.
3. Результати досліджень
3.1. Ретатрутид викликав сильнішу втрату ваги у ожирілих мишей, ніж тирзопатід, який був досягнутий шляхом активації GCGR і тим самим збільшуючи витрати на енергію.
3.2. У клінічному випробуванні II фази діабету 2 типу ретиатрутид зменшив вагу в середньому на 17,5% за 24 тижні та 24,2% за 48 тижнів у групі дози 12 мг. Ретатрутид показав покращений контроль цукру в крові та значне схуднення, а його безпека була порівнянна з безпекою деяких затверджених GLP1RA.
4. Структурний аналіз
Структури GLP -1 R, GIPR та GCGR, пов'язані з ретиатрутидом, визначали за допомогою технології кріоелектронної мікроскопії (Cryo-EM) (мал. 2). Ці структури розкривають, як ретатрутид досягає потрійних агоністів, зберігаючи загальну взаємодію зі збереженими залишками та різними взаємодіями з різними залишками, що стосуються рецепторів.
З точки зору послідовності ретиатрутид (мал. 3) - це єдиний пептид, що складається з 39 амінокислот, розроблених на основі хребта GIP -пептиду, і здатний досягти потрійної агоністичної активності на GCGR, GIPR та GLP -1 r. Його послідовність пептидної основи містить три некодуючі амінокислотні залишки в положеннях 2, 20 та 13: AIB2 (-aminoisobutyroic Acid) забезпечує стабільність проти гідролізу DPP4 (пептидна гідролаза), AIB20 оптимізує GIP-активність та фармакокінетику (PK) та AMEL13 (--Methyl-L-Leucine) та Amipepes Activess of GC. Основа поєднується з фрагментом дикарбонової кислоти C20 через лінкер на 17-му залишку лізину, що дозволяє йому зв'язуватися з плазмовим альбуміном (сироватковим альбуміном людини), продовжуючи фармакокінетичний період напіввиведення, забезпечуючи бажані фармакологічні властивості.
5. Висновок
Дослідження надає цінну інформацію про репатрутид як єдиний молекульний потрійний агоніст, який одночасно активує GLP -1 r, Gipr та GCGR. Ці структури, порівняно з режимами зв'язування інших подвійних та потрійних агоністів, виділяють селективність рецепторів, що надаються N-кінцевою та С-кінцевою областями пептиду, тоді як середня область надає можливості для оптимізації послідовності для поліпшення балансу між різними діями активації рецепторів, таким чином забезпечуючи корисну шаблон для розробки кращої одиночної молекулярної терапії.
Ретатрутидний порошок - це експериментальний препарат, розроблений Елі Ліллі для лікування ожиріння. Це потрійний агоніст рецептора хелатора для GLP -1, GLP та GCGR -рецепторів. У клінічних випробуваннях 1 фази показано, що препарат зменшує середню вагу більш ніж на 24% у недіабетичних, але ожирілих або до ожиріння (надмірна вага) дорослих. Ретатрутид (Y'3437943) є агоністом поліпептиду глюкози, залежного від інсуліну, пептидом 1 та глюкагоном. Нещодавно США затвердили Zepbound Елі Ліллі для лікування ожиріння у дорослих. Препарат також продається під торговою назвою Mounjaro для лікування діабету 2 типу у дорослих. Дослідження показали, що це також може покращити здоров'я печінки за рахунок зменшення жиру в печінці.
Тому, хоча магічний препарат для схуднення може значно зменшити вагу, також необхідно освоїти показання, коли він використовується клінічно, особливо для людей, які не страждають ожирінням, і слід застосовувати обережно!